RESPUESTAS A LAS PREGUNTAS ORIENTADORAS

TEMA 5

DESARROLLO DE LAS EXTREMIDADES

1.- ¿Cuál es el origen de las células que contribuyen a formar los distintos componentes de las extremidades?.

Al principio, el mesénquima de la yema de la extremidad esta formado exclusivamente por células derivadas del mesoderma lateral somático. Estas células darán origen al esqueleto, el tejido conectivo y algunos vasos sanguíneos.

Después las células mesenquimatosas, derivadas del miotomo de los somitos, migran hacia la yema de la extremidad como precursores de las células musculares. Otra población de las células migratorias es la de la cresta neural, que forma las células de Schwann de los nervios y las células pigmentarias.

En resúmen los somitas, el mesoderma lateral y la cresta neural contribuyen a formar los distintos componentes de las extremidades.

2.- ¡Cómo se forma la cresta apical ectodérmica y cuál es su importancia?

Se forma cuando el mesodermo de la yema inicial, estimula al ectodermo que lo cubre. Su importancia es que secretan Factor de crecimiento fibroblástico 2 y 4 (FGF-2 y FGF-4) los que activan el crecimiento de la extremidad e impide la diferenciación de células del mesodermo subyacente.

3.- Cómo se genera la polidactilia

Por un defecto del mesodermo, ya que la forma general de la extremidad esta determinada por el mesodermo y no por el ectodermo. La polidactilia en los humanos se hereda como un rasgo genético recesivo y es común encontrarla en poblaciones en las cuales la reserva genética esta restringida

4.- ¿Cuáles son las regiones que experimentan muerte celular programada?.

La región axilar y los espacios interdigitales. Si las células interdigitales no mueren se produce la sindactilia que significa dedos unidos.

5.- ¿Que indica la teoría de la información posicional?

Dice que las células de la extremidad en desarrollo, están expuestas a informaciones posicionales que les permiten determinar su posición relativa en el interior de la yema de la extremidad. Las células procesan esta información y se diferencian en conformidad con ella. Se ha demostrado que una de las señales es el sonic hedgehog, una molécula mediadora de varias interacciones titulares en el embrión

6 .- En qué lugar del esbozo de miembro, se genera el producto del gen sonic hedgehog, ¡Cuál es su función?

En la zona de actividad polarizante que se encuentra en la yema de las extremidades, La función es la siguiente: 1) Organiza los tejidos a lo largo del eje anteroposterior, 2) Mantiene la estructura y la función de la cresta apical ectodérmica

7.- Nombre otros lugares en los cuáles se genera la proteina sonic hedgehog

En el nodo de Hensen, la notocorda, la placa del piso del tubo neural, algunos arcos branquiales, el mesencéfalo y prosencéfalo. El gen de esta proteina tiene el mismo nombre y se localiza en el cromosoma humano 7q

8.- ¿Qué moléculas participan en la determinación de los ejes de las extremidades en desarrollo?

Eje
Centro de emisión de señales
Señal molecular
Proximodistal Cresta ectodérmica apical FGF-2, FGF-4, FGF-8
Anteroposterior Céfalocaudal Zona de actividad polarizante Sonic hedgehog
Dorsoventral Ectodermo dorsal
Ectodermo ventral
Wnt-7ª (dorsal)
En.1 (ventral)

9.- Qué molécula se asocia con la migración de las células miogénicas desde el miotomo hasta la yema de la extremidad?

Los músculos de las extremidades se forman a partir de células derivadas del miotomo. Esta células expresan el gen Pax-3 durante su migración hacia la yema de la extremidad. Las células miogénicas primero forman las masas musculares primarias dorsal y ventral, que más adelante se dividen en los primordios de cada músculo. El control morfogenético de los musculos reside en el tejido conectivo asociado y no en las células musculares mismas. Las etapas más tardías pueden implicar: muerte celular, fusión de los primordios de los músculos y desplazamientos de los primordios musculares hacia otras áreas.

10.- ¿De que lugar proviene el tejido conectivo de la extremidad?

Del mesodermo lateral somático

11.- ¿De que lugar proviene el esqueleto de la extremidad?.

Del mesodermo lateral somático también.

12.- ¿De donde proviene la vascularización de la yema de la extremidad?

Proviene de células que se desprenden de la aorta dorsal y de las venas cardinales, así como también de células mesodérmicas locales. Los vasos sanguíneos no se forman por debajo del ectodermo ni en las regiones centrales formadoras de cartílago.

13.- ¿Cuál es la importancia del ácido retinoico en el desarrollo de la extremidad?

El ácido retinoico ejerce un importante papel y puede causar la formación de una extremidad supernumeraria si se injerta en el borde anterior de la yema de la extremidad, Por otra parte es sabido que la expresión de los genes que contienen homeobox sigue un patrón bien definido en el desarrollo normal de la extremidad. Algunos de los patrones de expresión de genes sufren profundas alteraciones, en las extremidades tratadas experimentalmente con ácido retinoico

14. Un caso clínico

Una mujer de 32 años dio a luz un niño que pesó 3.400 g y que tenía una duplicación del pie izquierdo a lo largo del eje anteroposterior. Hacia la izquierda de un dedo gordo único había cuatro dedos adicionales organizados en forma simétrica en espejo, de manera que el patrón de los dedos de ese pie era 543212345 siendo el 1 el dedo gordo común .

¡Cómo explicaría esta malformación basándose en los mecanismos del desarrollo que aprendió en este seminario?

Respuesta: La explicación sería la presencia de una zona de actividad polarizante duplicada en el borde anterior del miembro afectado. A través de las acciones del sonic hedgehog, segregado por la zona de actividad polarizante duplicada , un segundo gradiente de actividad morfogenética podría haber instruido al mesodermo anterior de la yema de la pierna para que formase un juego adicional de estructuras posteriores.

TEMA 4

HISTOGENESIS DEL MUSCULO

1.- ¿Cuál es el origen del músculo liso?.

Se origina del mesodermo esplácnico. La excepciones son el músculo ciliar y los músculos del esfínter de la pupila del ojo, los que derivan de la cresta neural, otra excepción es el músculo liso vascular que se origina en el mesodermo local.

2.- ¿Cuál es el origen del músculo cardíaco

El mesoderma esplácnico

3.- ¿Cuál es el origen del músculo esquelético?

Hoy se sabe que prácticamente todo el músculo esquelético se origina en los somitos o somitómeros. Antes se creía que el origen era el mesodermo lateral, pero gracias a los marcadores moleculares hoy se sabe que no es así.

Origen embriológico Músculo derivado
Somitómeros 1-3 La mayoría de los músculos del ojo
Somitómero 4 Músculos masticadores
Somitómero 5 Recto lateral del ojo
Somitómero 6 Músculos que abren la mandíbula
Somitas occipitales Musculos de la lengua, laringe y cuello
Somitas del tronco Músculos del tronco, diafragma y extemidades.

4.- ¿Cómo transcurre la histogénesis del músculo estriado esquelético?

Las fibras de músculo esquelético experimentan una serie de diferenciaciones a partir de los mioblastos mononucleares. Primero se fusionan para formar miotubos multinucleados y después maduran hasta convertirse en fibras musculares esqueléticas. Las células mononucleadas de reserva (células satelites) pueden proliferar y fusionarse a las fibras musculares en crecimiento o sometidas a estress mecánico.

5.- ¿Cómo se logra el crecimiento de la fibra muscular

Gracias a las células satélites que se ubican entre la fibra muscular y la lámina basal en la cuál esta encerrada cada fibra muscular. Las células satélites se dividen lentamente durante el crecimiento del individuo. Algunas de estas células hijas se fusionan con la fibra muscular de manera que esta última mantiene un número adecuado de núcleos para dirigir la continua síntesis de proteínas contráctiles que requiere. Cuando las fibras musculares se dañan, las células satélites proliferan y se fusionan para regenerar fibras musculares.

6.- Cuál es el rol de los factores reguladores miogénicos Pax-3 y myf 5

En el somito, tanto el Pax-3 y el myf 5 activan la MyoD lo que hace que ciertas células del dermomiotoma se dediquen a formar músculo. Con niveles elevados de MyoD las células mononucleares se retiran del ciclo mitótico y comienzan a fusionarse en miotubos

7.- Que sucede en un ratón que es doble KO para el pax-3 y el myf-5

Se forman ratones sin músculo en el tronco y extremidades, pero con la musculatura de la cabeza intacta

8.- Enumere las principales diferencias entre la morfogénesis de músculos axiales y músculos de las extremidades

1.- Los precursores de los musculos axiales están localizados en la mitad interna del somito en cambio los precursores de las extremidades están localizados en la mitad lateral del somito.

2.- La mayor parte de los músculos axiales se diferencian in situ, en cambio los precursores de extremidades tienen que migrar hacia las yemas de miembros antes de diferenciarse.

3.- Los músculos axiales se diferencian inicialmente como miocitos mononucleados, en cambio en las extremidades se diferencian como miocitos multinucleados.

4.- En los músculos axiales, los factores de determinación biogénica (Myf-5, Myod) se expresan antes de la formación del miotomo. En cambio, en las extremidades esto se retrasa hasta que las masas musculares de los miembros comienzan a fusionarse

5.- El tubo neural y la notocorda ejercen una fuerte influencia en la diferenciación de los musculos axiales, y no ejercen influencia ni en la migración ni en la diferenciación de los músculos de las extremidades.

9.- Cuál es el rol de los factores reguladores miogénicos Pax-3 y myf 5

En el somito, tanto el Pax-3 y el myf 5 activan la MyoD lo que hace que ciertas células del dermomiotoma se dediquen a formar músculo. Con niveles elevados de MyoD las células mononucleares se retiran del ciclo mitótico y comienzan a fusionarse en miotubos

10.- Que sucede en un ratón que es doble KO para el pax-3 y el myf-5

Se forman ratones sin músculo en el tronco y extremidades, pero con la musculatura de la cabeza intacta.

TEMA 3

SEGMENTACION DEL MESODERMO PARAAXIAL

1.-¿Cómo se inicia el desarrollo de las vértebras?

El desarrollo de cada vértebra comienza con la inducción mediada por el sonic hedgehog realizada por la notocorda sobre el somita inicial para formar el esclerotoma. Bajo la influencia continua del sonic, la porción medioventral del somita formará el cuerpo de la vértebra. Otro grupo de genes guiará a las células del esclerotoma lateral para que formen el arco neural.

2.- Como se puede asegurar la formación del patrón segmentario normal a lo largo del eje craneocaudal de la columna vertebral

Se puede asegurar porque la mayoría de las vértebras son especificadas por una combinación única de genes Hox. Por ejemplo en el ratón el atlas (C-1) se caracteriza por la expresión de Hoxa-1, Hoxa-3, Hoxb-1 y Hoxd-4. El axis (C-2) es especificado por estos cuatro genes mas Hoxa-4 y Hoxb-4) y así sucesivamente.

¿Porqué se dice que la alteración de la expresión del gen Hox produce transformaciones homeóticas de los segmentos vertebrales

Porque se vió en ratones mutantes que una mutación nula del gen Hoxc-8 provocaba la transformación de la primera vértebra lumbar en una décima cuarta vértebra dorsal completa con sus costillas, en general la mutación hace que estos segmentos se conviertan en el segmento craneal adyacente. Por lo tanto se dice que la mutación nula de Hoxc-8 cranealiza los segmentos somíticos del tronco.

Por el contrario, un raton mutante transgénico con ganancia de función de Hoxa-7 muestra el efecto inverso. Todos sabemos que el límite craneal de la expresión de Hoxa-7 se encuentra en la tercera vértebra dorsal, pero en este mutante con ganancia de función, el Hoxa-7 se expresa también en regiones mas craneales. Se dice entonces que el desarrollo de las vértebras se caudaliza porque el atlas que es la primera vértebra cervical, adquiere forma de segunda vértebra y el axis que es la segunda vértebra adquiere una forma mucho mas parecida a la tercera vértebra cervical.

3.- Es verdad, que la pérdida de actividad del ácido retinoico produce transformaciones homeóticas de los segmentos vertebrales

Si, se ha observado la intervención de una gradiente de ácido retinoico a lo largo del eje longitudinal del tronco. En primer lugar, se sabe que cuánto más craneal es la expresión de los genes Hox, más sensibles son a la inducción por el acido retinoico. Se cree que este ácido retinoico, es producido en la línea primitiva,

4.- Qué efectos puede tener el ácido retinoico en la organización de las vértebras

Si se aplica, ácido retinoico (vitamina A), en períodos determinados del desarrollo. puede causar desplazamientos del nivel craneal o caudal de la organización segmentaria de las vértebras, Por ejemplo, si se administra en las primeras etapas, el ácido retinoico produce un desplazamiento del nivel craneal (la última vértebra cervical se transforma en la primera toráxica); si se administra más adelante causa un desplazamiento del nivel caudal (las vértebras toráxicos se extienden hasta los niveles de las dos primera vértebras lumbares. Estos desplazamientos de nivel se llaman transformaciones homeóticas y son característicos de la amplia familia de los mutantes homeóticos.

En que consiste el síndrome de Klippel-Feil o brevicolis

Se caracteriza por una reducción del número de vértebras cervicales, cuello corto, una línea baja de implantación del pelo. Estas variaciones en la organización vertebral guardan relación con la expresión de los productos claves de los genes homeobox.

¿A que se debe la fusión de los cuerpos vertebrales)

A un defecto en la formación de los discos intervertebrales. Es sabido que el gen Pax-1 se expresa de forma continua durante el desarrollo de los discos intervertebrales. En un ratón mutante el ondulated, la expresión del Pax-1 es deficiente, y como consecuencia los cuerpos vertebrales se fusionan. Al parecer la expresión del Pax-1 y la formación posterior de los discos intervertebrales son importantes para mantener el carácter segmentario individual de la columna vertebral.